Του Σπύρου Λιναρδόπουλου *
Με αφορμή ένα άρθρο που αντικατοπτρίζει τα τελευταία 25 χρόνια έρευνας στον καρκίνο και δημοσιεύτηκε πρόσφατα (Nature Reviews Cancer), ας δούμε τις τελευταίες εξελίξεις μέσα από τα μάτια ερευνητών που έχουν πραγματοποιήσει πρωτοποριακές μελέτες σε αυτόν τον τομέα.
Ο Allan Balmain και ο Hans Clevers επικεντρώνονται στη σημασία των βλαστοκυττάρων. Οι περισσότεροι επιστήμονες που μελετούν τον καρκίνο θεωρούσαν ότι οι μεταλλάξεις στο DNA των σωματικών κυττάρων είναι απαραίτητες και επαρκούν για την εμφάνιση καρκίνου.
Για αρκετά χρόνια πιστεύαμε ότι οι περισσότερες μεταλλάξεις στους φυσιολογικούς ιστούς διορθώνονται από τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. Το 2015, όμως, μια σημαντική μελέτη έδειξε ότι ακόμη και το εντελώς φυσιολογικό ανθρώπινο δέρμα μπορεί να περιέχει πάρα πολλές μεταλλάξεις, ακόμη και μεταλλάξεις που σχετίζονται άμεσα με τον καρκίνο. Σύντομα φάνηκε ότι το ίδιο ισχύει και για άλλους ιστούς, όπως ο οισοφάγος, οι πνεύμονες, το παχύ έντερο και το ενδομήτριο. Έτσι προέκυψε ένα παράδοξο: πολλοί άνθρωποι μέσης ηλικίας πιθανόν έχουν δισεκατομμύρια κύτταρα με μεταλλάξεις που θα μπορούσαν να προκαλέσουν καρκίνο. Γιατί, λοιπόν, ο καρκίνος δεν είναι πολύ συχνότερος;
Μελέτες έδειξαν τουλάχιστον δύο διαφορετικούς μηχανισμούς.
Πρώτον, ακόμη και κύτταρα με μεταλλάξεις που ευνοούν τον καρκίνο μπορούν να εκτοπιστούν από τα γύρω φυσιολογικά κύτταρα. Με αυτόν τον τρόπο, ο ιστός «επισκευάζεται» και τα μεταλλαγμένα κύτταρα απομακρύνονται.
Δεύτερον, ορισμένα μεταλλαγμένα κύτταρα δεν εξαφανίζονται, αλλά παραμένουν ανενεργά για πολύ καιρό, χωρίς να δημιουργούν όγκο. Αν όμως ο ιστός τραυματιστεί ή εμφανίσει φλεγμονή —για παράδειγμα, εξαιτίας χημικών ουσιών, περιβαλλοντικών παραγόντων ή συνηθειών ζωής, όπως το κάπνισμα—, αυτά τα κύτταρα μπορεί να αρχίσουν να πολλαπλασιάζονται και να οδηγήσουν σε πρώιμους όγκους.
Αυτό εξηγείται από την ύπαρξη δύο ειδών βλαστοκυττάρων στον ιστό: κυττάρων που φροντίζουν τη συνήθη, καθημερινή συντήρησή του και κυττάρων που ενεργοποιούνται σε περιπτώσεις σοβαρότερης βλάβης και συμβάλλουν στη μακροχρόνια αναγέννησή του. Τα δεύτερα ενδέχεται να διατηρούνται για περισσότερο χρόνο, ακόμη κι αν φέρουν επικίνδυνες μεταλλάξεις που δυνητικά μπορούν να οδηγήσουν στην εμφάνιση όγκου.
Από τα τέλη της δεκαετίας του 1990, οι επιστήμονες συνειδητοποίησαν ότι δεν είναι όλα τα καρκινικά κύτταρα ίδια. Σε ορισμένους καρκίνους, ένα μικρό ποσοστό κυττάρων φαινόταν να έχει ιδιαίτερα μεγάλη ικανότητα να δημιουργεί νέους όγκους. Αυτά ονομάστηκαν καρκινικά βλαστοκύτταρα. Η ιδέα ήταν ότι τα καρκινικά βλαστοκύτταρα βρίσκονται στην κορυφή μιας ιεραρχίας: ανανεώνονται, συντηρούν την ανάπτυξη του όγκου, διευκολύνουν τη μετάσταση και συχνά αντέχουν περισσότερο στις θεραπείες.
Τα υπόλοιπα καρκινικά κύτταρα θεωρούνταν απόγονοί τους —επικίνδυνα, αλλά όχι τόσο κρίσιμα για τη μακροχρόνια επιβίωση του όγκου. Αν αυτό ίσχυε απόλυτα, τότε η θεραπεία θα έπρεπε να στοχεύει κυρίως αυτά τα κύτταρα: να «εξουδετερώνει την καρδιά» του όγκου, ώστε να αποτρέπεται η υποτροπή και η εξάπλωσή του.
Στην πράξη, η βιολογία αποδείχθηκε πιο πολύπλοκη. Μελέτες σε φυσιολογικούς ιστούς έδειξαν ότι η ιδιότητα του βλαστοκυττάρου δεν ανήκει πάντα σε μια μόνιμη, ξεχωριστή κατηγορία κυττάρων. Άλλα κύτταρα, ακόμη και πιο ώριμα και εξειδικευμένα, μπορούν, υπό ορισμένες συνθήκες, να αποκτήσουν ξανά χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρου. Το ίδιο φαίνεται να συμβαίνει και στους όγκους. Όταν ο καρκίνος δέχεται πίεση από χημειοθεραπεία, στοχευμένη θεραπεία ή έλλειψη οξυγόνου, κύτταρα που προηγουμένως δεν είχαν χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρου μπορούν να τα αποκτήσουν.
Επομένως, η «καρδιά» του όγκου δεν είναι απαραίτητα μια σταθερή και μόνιμη ομάδα κυττάρων. Είναι περισσότερο μια κατάσταση στην οποία τα κύτταρα μπορούν να εισέλθουν ή από την οποία μπορούν να εξέλθουν, ανάλογα με τα σήματα που λαμβάνουν από το περιβάλλον τους. Η σημερινή πρόκληση είναι να συνδυαστούν όλες αυτές οι γνώσεις: οι μεταλλάξεις των καρκινικών κυττάρων, η ποικιλότητά τους, τα καρκινικά βλαστοκύτταρα και το μικροπεριβάλλον του όγκου.
Η Karen Vousden επικεντρώνεται στον μεταβολισμό και στη συμβολή του στην εμφάνιση και τη διατήρηση του καρκίνου. Ο μεταβολισμός είναι ο τρόπος με τον οποίο τα κύτταρα προσλαμβάνουν θρεπτικά συστατικά, παράγουν ενέργεια, δημιουργούν τα υλικά που χρειάζονται και απομακρύνουν άχρηστα προϊόντα. Ήταν ήδη γνωστό ότι τα καρκινικά κύτταρα αλλάζουν τον μεταβολισμό τους για να τραφούν και να αναπτυχθούν.
Τα τελευταία είκοσι χρόνια, όμως, έγινε σαφές ότι αυτές οι αλλαγές δεν είναι απλώς αποτέλεσμα του καρκίνου: μπορούν και οι ίδιες να τον ενισχύσουν ή να συμβάλουν στην εμφάνισή του. Οι μεταβολικές αλλαγές δεν βοηθούν μόνο το καρκινικό κύτταρο να εξασφαλίσει θρεπτικά συστατικά και να αυξήσει τη μάζα του. Επηρεάζουν βαθιά την ταυτότητα, την εξέλιξη και τη συμπεριφορά του: από την αρχική εμφάνιση του καρκίνου έως την ανάπτυξη, τη μετάσταση και την αντοχή στις θεραπείες. Μπορούν, επίσης, να κάνουν τα καρκινικά κύτταρα να απελευθερώνουν ουσίες που τροποποιούν γειτονικούς ή απομακρυσμένους ιστούς, διευκολύνοντας την ανάπτυξη του καρκίνου. Για παράδειγμα, μπορούν να προσελκύουν κύτταρα του ανοσοποιητικού τα οποία τελικά υποστηρίζουν τον όγκο. Παράλληλα, ο όγκος μπορεί να ωθεί φυσιολογικούς ιστούς να απελευθερώνουν θρεπτικά συστατικά, τα οποία στη συνέχεια τον τροφοδοτούν.
Η κατανόηση του ρόλου του μεταβολισμού έχει οδηγήσει και σε προσπάθειες ανάπτυξης νέων θεραπειών. Ωστόσο, πολλά φάρμακα που στοχεύουν μεταβολικούς μηχανισμούς δεν είχαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν και οι στοχευμένες διατροφικές παρεμβάσεις. Μελέτες δείχνουν ότι ο περιορισμός επιλεγμένων θρεπτικών συστατικών —όπως της γλυκόζης, ορισμένων αμινοξέων ή συγκεκριμένων λιπιδίων— μπορεί, σε ορισμένες περιπτώσεις, να επηρεάζει τον καρκίνο. Κάποιες από αυτές τις προσεγγίσεις δοκιμάζονται ήδη σε πρώιμες κλινικές μελέτες σε ανθρώπους.
Για τον Paul Workman, η σημαντικότερη αλλαγή των τελευταίων 25 χρόνων στην ανακάλυψη και ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων είναι η μετάβαση από τη χημειοθεραπεία του μοντέλου «μία θεραπεία για όλους» στην ιατρική ακριβείας.
Η κλασική χημειοθεραπεία σκοτώνει κυρίως κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα, γι’ αυτό μπορεί να βλάπτει και υγιείς ιστούς. Αντίθετα, η ιατρική ακριβείας στοχεύει μια συγκεκριμένη μοριακή αλλαγή που οδηγεί την ανάπτυξη του καρκίνου. Πριν χορηγηθεί ένα τέτοιο φάρμακο, χρησιμοποιείται συνήθως μια ειδική εξέταση, δηλαδή ένας βιοδείκτης, για να διαπιστωθεί αν ο όγκος του ασθενούς είναι πιθανό να ανταποκριθεί.
Δύο από τα πρώτα μεγάλα παραδείγματα εξατομικευμένης ογκολογίας ήταν η τραστουζουμάμπη, που εγκρίθηκε το 1998 για ορισμένους καρκίνους του μαστού με αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης HER2, και η ιματινίμπη, που εγκρίθηκε το 2001 για τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, η οποία συχνά προκαλείται από μια χαρακτηριστική γενετική αλλαγή, τη σύντηξη BCR–ABL.
Η συστηματική γενετική ανάλυση πολλών όγκων οδήγησε επίσης στην ανακάλυψη μεταλλάξεων στο γονίδιο BRAF, οι οποίες εμφανίζονται στο μελάνωμα, στον καρκίνο του παχέος εντέρου και σε άλλους καρκίνους, καθώς και σε μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR στον καρκίνο του πνεύμονα. Αυτές οι ανακαλύψεις οδήγησαν στην ανάπτυξη φαρμάκων που μπλοκάρουν τις μεταλλαγμένες πρωτεΐνες.
Μια επίσης πολύ επιτυχημένη στρατηγική είναι η λεγόμενη «συνθετική θνησιμότητα». Με απλά λόγια, το φάρμακο μπλοκάρει έναν μηχανισμό επιβίωσης που γίνεται απαραίτητος μόνο επειδή ο καρκίνος έχει ήδη ένα συγκεκριμένο ελάττωμα. Το καλύτερο παράδειγμα είναι οι αναστολείς PARP σε καρκίνους των ωοθηκών, του μαστού, του προστάτη και του παγκρέατος με μεταλλάξεις στα BRCA1 ή BRCA2, όπου είναι μειωμένη η ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA. Πλέον, υπάρχουν περισσότερα από 100 εγκεκριμένα φάρμακα ιατρικής ακριβείας για τον καρκίνο.
Παρά τις επιτυχίες, η αντοχή στα φάρμακα παραμένει μεγάλο πρόβλημα. Τα καρκινικά κύτταρα εξελίσσονται και βρίσκουν νέους τρόπους να επιβιώνουν. Τα επόμενα 25 χρόνια θα χρειαστούν πιο έξυπνοι συνδυασμοί φαρμάκων, νέες ανοσοθεραπείες πέρα από τις σημερινές θεραπείες που ενεργοποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα και ευρύτερη χρήση της τεχνητής νοημοσύνης στην ανακάλυψη νέων θεραπειών.
Allan Balmain, UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA, USA.
Hans Clevers, Hubrecht Institute, Utrecht, The Netherlands.
Karen H. Vousden, The Francis Crick Institute, London, UK.
Paul Workman, The Institute of Cancer Research, London, UK.
* Ο Σπύρος Λιναρδόπουλος είναι μοριακός βιολόγος με πολυετή εμπειρία στη μάχη κατά του καρκίνου, διακεκριμένος επιστήμονας (ΗΠΑ, Βρετανία), επικεφαλής εργαστηρίων ερευνών για τον καρκίνο
